Bretazenil

Bretazenil Alerta sobre risco à saúde
Nome IUPAC	tert-butyl-8-bromo-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(1,5-a)-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepina-1-carboxilato
Identificadores
Número CAS	84379-13-5
PubChem	107926
ChemSpider	97049
SMILES	O=C(OC(C)(C)C)c1ncn2c4c(C(=O)N3[C@H](c12)CCC3)c(Br)ccc4
Propriedades
Fórmula química	C19H20BrN3O3
Massa molar	418.27 g mol-1
Farmacologia
Meia-vida biológica	2.5 horas
Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades	n, εr, etc.
Dados termodinâmicos	Phase behaviour Solid, liquid, gas
Dados espectrais	UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a materiais sob condições normais de temperatura e pressão Referências e avisos gerais sobre esta caixa. Alerta sobre risco à saúde.

Bretazenil (Ro16-6028) é um fármaco da classe das imidazopirrolobenzodiazepinas,^[1] ansiolítico derivado da família das benzodiazepinas e foi sintetizado em 1988. Sua estrutura está relacionada ao antagonista GABA flumazenil, embora seus efeitos sejam um pouco diferentes. É classificado como um benzodiazepínico de alta potência devido à sua ligação de alta afinidade aos locais de ligação dos benzodiazepínicos^[2][3] onde atua como um agonista parcial.^[4] Seu perfil como agonista parcial e dados de ensaios pré-clínicos sugerem que pode ter um perfil de efeitos adversos reduzido.^[5] Em particular, o bretazenil causa um menor desenvolvimento de tolerância e síndrome de abstinência após a descontinuação do uso.^[6] O bretazenil difere dos 1,4-benzodiazepínicos tradicionais por ser um agonista parcial e por se ligar às subunidades α₁, α₂, α₃, α₄, α₅ e α₆ do receptor GABA_A. Os 1,4-benzodiazepínicos ligam-se apenas aos complexos α₁, α₂, α₃ e α₅ do receptor GABA_A.

História

Originalmente, o bretazenil foi desenvolvido como um ansiolítico e também foi estudado para uso como anticonvulsivante,^[7][8] mas nunca foi comercializado. Os efeitos do bretazenil também podem ser revertidos rapidamente pela ação do flumazenil, que é usado como antídoto em casos de overdose de benzodiazepínicos.^[9]

Os benzodiazepínicos tradicionais estão associados a efeitos colaterais como sonolência, dependência física e potencial de abuso. Esperava-se que o bretazenil e outros agonistas parciais fossem uma melhora em relação aos benzodiazepínicos tradicionais, que são agonistas completos. Por uma variedade de razões, no entanto, o bretazenil e outros agonistas parciais, como pazinaclone e abecarnil, não foram clinicamente bem-sucedidos. No entanto, a pesquisa continua em outros agonistas parciais e compostos que são seletivos para certos subtipos do receptor GABA_A.^[10]

Tolerância e dependência

Num estudo em ratos, foi demonstrada tolerância cruzada entre o clordiazepóxido e o bretazenilo.^[11] Em um estudo com primatas, o bretazenil foi considerado capaz de substituir o agonista total diazepam em primatas dependentes de diazepam sem precipitar os efeitos de abstinência, demonstrando uma tolerância cruzada entre o bretazenil e os agonistas de benzodiazepina, enquanto outros agonistas parciais precipitaram uma síndrome de abstinência. Essas diferenças são provavelmente resultados das propriedades intrínsecas entre os diferentes agonistas parciais benzodiazepínicos.^[12] Tolerância cruzada entre bretazenil e benzodiazepínicos agonistas completos também foi demonstrada em ratos.^[13] Em ratos, a tolerância aos efeitos anticonvulsivantes foi mais lenta em comparação com o diazepam. No entanto, a tolerância aos efeitos anticonvulsivantes do agonista parcial do bretazenil desenvolveu-se mais rapidamente do que ao imidazenil.^[14]

Farmacologia

O bretazenil tem um espectro de ação mais amplo do que os benzodiazepínicos tradicionais, pois demonstrou ter uma ligação de baixa afinidade aos receptores GABA_A α₄ e α₆, além de atuar nas subunidades α₁, α₂, α₃ e α₅. O agonista parcial imidazenil, entretanto, não atua nessas subunidades.^[15][16][17] 0,5 mg de bretazenil é aproximadamente equivalente a 10   mg de diazepam. O bretazenil produz efeitos sedativos-hipnóticos marcantes quando tomado sozinho e quando combinado com álcool. Estudos em humanos indicam que o bretazenil é possivelmente mais sedativo do que o diazepam. A razão é desconhecida, mas um estudo sugere a possibilidade de que um metabólito agonista total possa ser gerado em humanos, mas não em animais testados anteriormente, ou que haja diferenças significativas nos receptores de benzodiazepina em animais e humanos.^[18]

Num estudo com macacos, o bretazenil demonstrou antagonizar os efeitos das benzodiazepinas agonistas completas. No entanto, bretazenil melhorou os efeitos de neuroesteróides que actuam no receptor GABA_A.^[19] Outro estudo descobriu que o bretazenil agiu como um antagonista, provocando sintomas de abstinência em macacos que eram fisicamente dependentes do agonista completo triazolam.^[20]

Os agonistas parciais dos receptores de benzodiazepínicos têm sido propostos como uma possível alternativa aos benzodiazepínicos agonistas completos, a fim de mitigar os problemas de tolerância, dependência e abstinência que limitam o papel dos benzodiazepínicos no tratamento da ansiedade, insônia e epilepsia. Esses efeitos adversos parecem ser menos incidentes com o bretazenil do que com os agonistas completos.^[21] Verificou-se também que o bretazenil tem menorpotencial de abuso do que os agonistas totais de benzodiazepínicos, como o diazepam e o alprazolam,^[22][23] no entanto, o uso de bretazenil em longo prazo ainda pode desencadear dependência e vício.

O bretazenil altera o perfil EEG do sono, causa uma redução na secreção de cortisol e aumenta significativamente a liberação de prolactina.^[24] O bretazenil tem propriedades hipnóticas eficazes, mas prejudica a capacidade cognitiva em humanos. O bretazenil causa uma redução no número de movimentos entre os estágios do sono e retarda o movimento no sono REM. Na dosagem de 0,5mg de bretazenil, o estágio REM do sono é reduzido, enquanto o estágio 2 do sono é prolongado.^[25]

Ver também

• Flumazenil
• Benzodiazepinas
• Lista de benzodiazepinas

Referências

• Portal da saúde
• Portal da química
• Portal da farmácia
• Portal da medicina